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前沿资讯!乳腺癌类器官模型“完美”展现新药抗癌效果,有望提供药物治疗新方向!

来源: 个人图书馆-盛合瑞类器官 | 时间: 2023-08-01 18:01:02 |

今天小学社与大家分享一篇“新鲜出炉”的乳腺癌研究文章!本文介绍了一种的疗效研究,从类器官的培养建立到验证分析一气呵成,实验设计条理清晰,结果可靠可信。这份研究成果一定会给您带来全新的学习收获,不容错过!


(相关资料图)

乳腺癌(BC)是女性中最常见的高发恶性癌症。ER和PR阳性乳腺癌通常采用内分泌治疗,HER2阳性乳腺癌通常采用HER2靶向单克隆抗体治疗。由于多数乳腺癌患者因癌细胞产生耐药性而治疗失败,并且三阴性乳腺癌患者预后不良,因此,发现新型有效的的药物是治疗BC的首要任务。

在过去几十年中,科研人员发现越来越多的天然产物和生物活性化合物可以用于治疗BC。其中,从黄柏中分离出来的天然小檗碱型生物碱——Oxypalmatine(OPT),被证明具有抗肿瘤增殖活性。这表明OPT可能是治疗癌症的新型抗癌候选药物。然而,OPT对乳腺癌的影响尚不清楚。

本研究阐明了OPT在乳腺癌细胞中的生物学作用和潜在机制,并在乳腺癌患者来源的类器官模型中评估了OPT的治疗潜力。

采用CCK-8、EdU法和流式细胞术检测OPT对BC细胞的毒性

建立患者来源的类器官模型评估OPT治疗BC的疗效此

通过网络药理学分析和RNA测序分析预测OPT的潜在抗BC机制

应用Western blot分析检测OPT调控基因的表达

1. OPT可抑制BC细胞的增殖

研究团队分别用0、10、20、40、80µM的OPT分别处理MCF-7、HCC1937、DU4475和MDA-MB-231细胞,后测定经处理的BC细胞的活力,测定结果显示OPT处理以剂量依赖性和时间依赖性的方式抑制BC细胞的活力。这些结果表明,OPT可以抑制BC细胞的增殖(图1)。

图1

2. OPT抑制DNA复制,诱导BC细胞凋亡

EdU检测显示,OPT处理能够剂量依赖地降低EdU阳性细胞的比例,这表明OPT在BC细胞DNA复制过程中具有抑制作用(图2A-H)。此外,流式细胞术检测凋亡结果显示,OPT提高了凋亡细胞的比例,这表明OPT对BC细胞凋亡有促进作用(图2I-P)。

图2

3. BC类器官概括了原发肿瘤的组织学特征

该团队用肿瘤亚型为Luminal A, HER2+和三阴性的4例患者源BC组织(表1)构建了类器官模型,随后分别用H&E染色、免疫荧光染色、Ki-67染色对类器官和亲本肿瘤进行研究(图3、4)。结果表明,BC类器官的组织学特征和标志物表达与亲本肿瘤一致。

表1

图3

图4

4. OPT抑制BC类器官生长

本研究使用剂量滴定试验评估了OPT对四种已建立的乳腺癌类器官的影响。结果表明,OPT以剂量依赖的方式抑制乳腺癌类器官的生长;类器官活力测定则表明其药物反应具有患者特异性,且疗效与不同分子乳腺癌亚型或组织学分级无关。这些结果显示OPT在治疗乳腺癌方面具有潜在的广泛应用价值(图5)。

图5

5. 网络药理学分析预测了OPT在BC中的潜在机制

通过数据库筛选出OPT抑制BC的靶点绘制图表并构建PPI网络。经过进一步分析和网络构建,结果表明OPT对BC进展的抑制作用可能与失调的信号传导有关(图6、7)。

图6

图7

6. 基于RNA-seq的分析发现PI3K/AKT是BC中OPT的下游通路,OPT使PI3K/AKT信号通路失活

为了进一步研究OPT抑制BC进展的具体途径,研究团队对OPT处理的HCC1937细胞和对照组进行了RNA-seq分析,分析发现了多个上、下调基因。此外,聚类分析显示,OPT主要通过下调特定基因的表达以发挥其抑制BC进展的作用。这些发现表明OPT通过调节癌症相关途径来抑制BC的进展(图8、9)。

图8

图9

研究团队对PI3K/AKT信号通路进行进一步研究,结果证实,OPT抑制了BC细胞中PI3K/AKT信号通路的关键成分p-PI3K和p-AKT的蛋白水平(图10A, B),这表明,OPT通过灭活PI3K/AKT通路来抑制BC的进展。

图10

本文中研究团队发现OPT具有抗BC活性,并通过建立4例BC类器官模型来评估OPT的疗效。

在本研究中,类器官模型扮演了至关重要的角色,它可以完整地复制原始器官的表型和基因型,为癌症研究和药物研发提供了全新的途径。

未来类器官模型将会更多的运用在BC研究中,对BC研究和药物开发感兴趣的小伙伴快快行动起来!

参考文献:

Lin X, Chen D, Chu X, Luo L, Liu Z, Chen J. Oxypalmatine regulates proliferation and apoptosis of breast cancer cells by inhibiting PI3K/AKT signaling and its efficacy against breast cancer organoids.Phytomedicine. 2023;114:154752. doi:10.1016/j.phymed.2023.154752

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